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Lesión de Isquemia-Reperfusión en el Hígado (Parte II)

noviembre 16, 2007

Mecanismos Celulares de la Lesión I-R en el Hígado

Cascadas Celulares

Hay amplia evidencia que la activación de las células de Kupffer, PMN, células endoteliales, y radicales de oxígeno, son críticos en la patogénesis de esta lesión (Transplant Rev 2000; 14: 106-126). La consecuencia final son las alteraciones estructurales de los tejidos causando una disfunción hepatocelular. Los cambios histopatológicos incluyen: edema celular, vacuolización, disrrupción de las células endoteliales, e infiltración por PMN.

Además, cambios microcirculatorios significativos que reducen la perfusión del órgano ocurren, llegando a su pico máximo 48 horas después de la reperfusión.

Mecanismos de Muerte Celular Durante la Reoxigenación

Luego de la lesión por I-R, ocurren generalmente apoptosis y necrosis, y ambas parecen estar relacionadas a un exceso en la roducción intracelular de radicales libres de oxígeno (RLO). La apoptosis depende de la disponibilidad de ATP celular.

La mitocondria está involucrada en la apoptosis posthipóxica a través de un aumento en la producción de RLO y liberación de citocromo c. La apoptosis posterior a la reoxigenación está también asociada a una activación de dos enzimas, caspas-3 y -9.

La inhibición de la apoptosis, debido a la depleción de ATP inducida por la hipoxia, predispone a necrosis, y ambos mecanismos llevan a la muerte celular. Las células son capaces de necrosarse directamente después de reoxigenarse, debido a que la necrosis está también relacionada a un aumento en RLO (Am J Cell Physiol 2002; 282:C227-C241).

Daño Endotelial Sinusoidal Durante la Preservación Hepática

La primera consecuencia de la lesión por I-R es la anoxia tisular que perturba el metabolismo energético celular y a función enzimática, resultando en la depleción de ATP, acumulación intracelular de sodio, y edema cellar.

La reperfusión puede salvar a la célula, pero también induce más daño que inicia en el flujo microcirculatorio, manifestándose por la adhesión de glóbulos rojos, plaquetas y PMN, al endotelio, junto con congestión sinusoidal.

El endotelio celular es el tejido menos tolerante a la I-R de todas las células hepáticas no-parenquimatosas. La hipotermia durante la preservación causa cambios morfológicos en algunas células sinusoidales, tales que se vuelven redondeadas, y se separan unas de otras.

Durante las etapas tempranas de la reperfusión, la apoptosis de las células endoteliales sinusoidales puede representar el principal mecanismo de lesión.

La Respuesta de los Neutrófilos Durante la Reperfusión: Moléculas de Adhesión Celular

La activación de beta-1 y beta-2 integrinas en los PMN, por factores quimiotácticos, llevan a la adhesión de PMN a la superficie del endotelio. La lesión vascular severa durante la reperfusión también induce agregación de plaquetas, que pueden adherirse por un mecanismo dependiente de selectina. De hecho, los PMN pueden adherirse también a las plaquetas.

La acumulación de PMN exacerba los problemas microcirculatorios y son seguidos por extravasación y migración al sitio inflamatorio.

Rol de las Células de Kupffer

Otras de las células no-parenquimatosas involucradas en la lesión I-R. Son las células macrofágicas residentes encontradas en los espacios sinusoidales del hígado, resistentes a la isquemia, pero que son activadas durante la reperfusión.

Cuando son activadas producen una amplia gama de factores, incluyendo citoquinas proinflamatorias, RLO que actúan como citoquinas para el endotelio y los hepatocitos; induce cambios en los receptores de la membrana celular en los hepatocitos; activan otras células de Kupffer y PMN, y pueden crear un gradiente quimiotéactico.

Rol de las Células T

El rol contribuyente de los linfocitos en la lesión hepática por I-R es probablemente multifactorial. La atenuación del daño hepatocelular posterior a la inmunosupresión sugiere que los linfocitos T están involucrados en la patofisiología de la lesión.

La adherencia de linfocitos T al sinusoide hepático ocurre tempranamente e altera la función hepática posterior a un período prolongado de isquemis fría. Lo que aún es incierto es como es que estos linfocitos T son activados?

Se sabe que las células endoteliales pueden funcionar como células presentadoras de antígeno para CD4 y CD8 (Clin Exp Immunol 1998; 114: 427-433). Las células T que infiltran el hígado pueden expresar citoquinas, quimioquinas, y moléculas de adhesión que pueden resultar en meas adhesión de células T a las células endoteliales.

Se está investigando la osibilidad que las células endoteliales presenten antígenos ‘extraños’ y activen las células T durante la lesión I-R.

Adenosina y el Precondicionamiento Isquémico

Los niveles aumentados de adenosina extracelular, se piensa pueden conferir un grado de citoprotección al tejido isquémico. De hecho, el aumento de adenosina endógena mejora la sobrevida, flujo hepático, función hepática y estatus histológico, todo esto en modelos animales de lesión I-R (Transpl Proc 1997; 29: 1336-1337).

El aumento de casi el doble en el tiempo de preservación fría de 9 a 20 horas con la introducción de la Solución de la Universidad de Wiscounsin (UW) ha sido atrubuído al contenido de adenosina.

El precondicionamiento isquémico se refiere al fenómeno en el cual los tejidos se hacen resistentes a los efectos deteriorantes de la I-R por medio de la exposición previa a períodos cortos de isquemia por medio de la oclusión vascular. Estos efectos protectores fueron evaluados primero en el miocardio, pero también han sido demostrados en el hígado.

El efecto protector resulta de la liberación de adenosina al tejido isquémico. El precondicionamiento isquémico hepático también reduce la acumulación de xantina y la conversión de xantina deshidrogenasa a xantina oxidasa, previniendo la producción de RLO en el período post-isquémico y por lo tanto lesión celular.

Sistema de Heme Oxigenasa

Las heme oxigenasas son enzimas que catalizan las etapas iniciales de la degradación oxidativa del grupo heme a biliverdina, CO, y hierro libre. Se han identificado 3 isoformas: HO-1, -2 y -3.

La regulación de HO-1 se supone es protectora posterior al estrés celular posterior a la isquemia, inflamación, y radiación, previniendo los efectos nocivos del heme, que promueven la peroxidación lipídica y la formación de RLO.

La hemoglobina constituye la fuente primaria de la proteína heme extracelular. Los glóbulos rojos son unas de las células más susceptibles al daño por los RLO. En la lesión I-R, los glóbulos rojos dañados aumentan su deformidad y se agregan, aumentando así la viscocidad sanguínea y la resistencia del flujo sanguíneo.

Cuando ocurre la lísis, se libera heme libre que exacerba el proceso oxidativo generando RLO y un quelato férrico dañino, que promueven procesos celulares nocivos como el daño oxidativo de la membrana celular. El progreso de este proceso lleva a hemorragias focales, disfunción hepatocelular y por último, falla orgánica.

La función benéfica de la HO es: primero, prevenir el efecto nocivo del heme en la peroxidación de la membrana; y segundo, el consumo de moléculas de oxígeno para disminuír la generación de RLO.

La bilirrubina y la biliverdina son consideradas como antioxidantes endógenos que protegen a la célula de la lesión oxidativa y modulan la infiltración leucocitaria, además de que inhiben al complemento in vitro (Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000; 278: H1613-H1617).

Rol del Monóxido de Carbono en la Regulación del Flujo Hepático Posterior a la Lesión I-R

El CO liberado directamente del heme, puede actuar como una molécula reguladora similar al ON. Ambos pueden activar la guanilato ciclasa produciendo una relajación del musculo liso que contribuye a la vasodilatación.

Además el CO permite el mantenimiento del flujo sanguíneo microcirculatorio al inhibir la vasoconstricción durante la reperfusión. La activación de la guanilato ciclasa monofosfato permite tener la habilidad de inhibir la agregación plaquetaria y así disminuye la trombosis microvascular.

Otro efecto protector del CO es que puede incluír la supresión de iNOS, regular algunas citoquinas einhibir la apoptosis de las células endoteliales.

Cirugía Hepatobiliar y Transplante Hepático
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From → Fisiología

One Comment
  1. WILSON MANTILLA permalink

    Doctor Florez reciba un cordial saludo. Soy estudiante de medicina y me gustaría saber si ha tratado la isquemia-reperfusión con glucosa-insulina-potasio y con ozono, de haberlo hecho le pido doctor que resultados obtuvo.

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