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Lesión de Isquemia-Reperfusión en el Hígado (Parte I)

noviembre 15, 2007

El daño causado al hígado por la isquemia-reperfusión representa una serie de procesos que culminan en una lesión hepatocelular. Estos procesos son iniciados cuando el hígado es deprivado de oxígeno y reoxigenado transitoriamente. Eso puede ocurrir en diferentes estancias: estados de flujo sanguíneo disminuído, procedimientos quirúrgicos, procuración de organos para transplante.

La isquemia-reperfusión causa el 10% de las fallas hepáticas, y puede llevar a una alta incidencia tanto de rechazo agudo y crónico (Hepatogastroenterology 1999; 46(Suppl 2): 1482-1484). Algunos factores operatorios que pueden contribuír a esta lesión son básicamente fallas técnicas, secundarias a una disminución del flujo portal y/o arterial, y a la duración de los tiempos de isquemia fría y caliente.

La isquemia fría conlleva a daños ultraestructurales que incluyen una ampliación de los espacios de las fenestraciones endoteliales, vacuolización de las células endoteliales sinusoidales, retracción de los procesos celulares, y denudación sinusoidal. La apoptosis es un hallazgo frecuente en estos especímenes.

El daño de I-R al endotelio afecta el balance que mantiene la homeostasia en la microcirculación con la atracción, activación, adhesión, y la migración de neutrófilos polimorfonucleares, causando la destrucción local del tejido por proteasas y radicales libres de oxígeno. La severidad de estas lesiones están relacionadas a la duración del procedimiento, episodios de hipotensión transoperatoria y al grado de isquemia esplácnica.

La muerte neurológica induce cambios fisiológicos y metabólicos en los tejidos y está asociada con inestabilidad hemodinámica y la formación de mediadores inflamatorios. Es un proceso que predispone a los órganos cadavéricos a un aumento en las lesiones de I-R luego del transplante. No existe en este momento ningún tratamiento disponible para prevenir la I-R.

Mecanismos Moleculares de la Lesión Hepática por Isquemia-Reperfusión

Durante la conracción de las células estrelladas disminuyen el flujo sanguíneo a los sinusoides. La Endotelina-1 produce contracción de estas células de una manera dosis dependiente. Ha sido sugerido que la lesión I-R es el resultado de un desbalance entre la ET-1 y el Óxido Nítrico durante la reperfusión hepática.

La concentración de ON es baja durante las primeras horas posteriores a la reperfusión, debido a los nivels bajos de NADPH y oxígeno intracelular, y a la liberación de arginasa. Inmediatamente posterior a la reperfusión hepática, niveles altos de argnasa son liberados por parte del injerto, y esto resulta en una depleción de L-arginina. La producción masiva de ON no sucede en las primeras 6 horas post reperfusión.

Citoquinas y Quimioquinas

Una respuesta inflamatoria excesiva es un mecanismo clave en la lesión por reperfusión. Las citoquinas y quimioquinas son responsables de recrutar PMN y estrés oxidante durante la etapa tardía de la reperfusión. Además, la estimulación de las células de Kupffer causa la continua activación de macrófagos.

El estrés oxidante postisquémico puede aumentar la expresión de genes como el FNT-alfa, iNOS, heme-oxigenasa-1, quimioquinas y moléculas de adhesión. El FNT-α y IL-1 son las citoquinas más comunmente implicadas en la lesión hepática por I-R. Ambas citoquinas inducen la síntesis de IL-8 y regulan la expresión de moléculas de adhesión favoreciendo la interacción entre el leucocito y el sinusoide, que resultan en la producción de otras itoquinas (Pathol Biol 1998; 46: 159-163).

La formación de quimioquinas es nducida por citoquinas en la células de Kupffer y los hepatocitos. Estas sustancias son importantes en la lesión I-R debido a su habilidad para recrutar PMN al hígado postisquémico. Algunas citoquinas, como IL-6, IL-10, e IL-13 pueden tener un efecto inhibitorio sobre la lesión I-R, y pueden producir regeneración hepatocitaria (Hepatology 1997. 26; 1513-1520).

Complemento

La activación del complemento representan un evento crítico durante la lesión hepática por I-R. La cascada del complemento puede activarse rápidamente por la liberación de proteínas celulares durante el período de reperfusión. El C5a activa los PMN y las células de Kupffer para la formación de radicales de oxígeno y pueden indirectamente causar lesión celular.

Mediadores Lipídicos

El factor activados de plaquetas formado primariamente por las células endoteliales y pueden hacer que los PMN generen superóxido. El PAF es un potente activador de beta2-integrina Mac-1. El leukotrieno B4 es un factor quimiotáctico potente que cotribuye a la amplificación de la repsuesta PMN. Los productos de la peroxidación lipídica son factores quimiotácticos para los neitrófilos.

Radicales Libres de Oxígeno

Son quizás uno de los componentes de lesión tisular más tempranos lueg de la reperfusión. Los más importantes son radical superóxido, hidróxilo, peróxido de hidrógeno. La fuente principal incluyen la xantina-oxidasa citosólica, células de Kupffer, y los PMN. Estos radicales libres atacan proteínas, enzimas, ácidos nucleicos, citoesqueleto, membranas celulares, que producen una disminución en la función mitocondrial y la peroxidación lipídica.

Cirugía Hepatobiliar y Transplante Hepático
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From → Fisiología

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