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Fisiopatología Molecular de la Colestasis

noviembre 8, 2007

La colestasis resulta de una disminución de la secresión de bilis al intestino. La secresión biliar se hace por medio de transportadores situados en los hepatocitos y los colangiocitos (N Engl J Med 1998; 339: 1217-1227).

Un síndrome colestásico puede sobrevenir posterior a la obstrucción mecánica de la vía biliar principal o secundaria a enfermedades del árbol biliar o del hepatocito (enfermedades genéticas, infecciosas, autoinmunes, metabólicas, neoplásicas, o intoxicación medicamentosa).

Las consecuencias de este síndrome está esencialmente ligadas a la toxicidad de los ácidos biliares que se acumulan dentro del hígado y el organismo, ó a su ausencia en el tubo digestivo que interrumpen el ciclo enterohepático.

Secresión Biliar

La bilis producida por el hepatocito dentro del canalículo biliar, entra en los ductos biliares, luego por los conductos biliares hasta el duodeno. El canalículo biliar es la unidad más pequeña del árbol biliar, su pared está constituída por la membrana canalicular del hepatocito. Sobre la membrana canalicular del hepatocito se encuentran proteínas transportadoras que permiten el transporte de sustancias osmóticamente activas contra un gradiente de concentración del hepatocito hacia el canalículo biliar.

La formación de la bilis por los hepatocitos se produce por la diferencia de presión osmótica, engendrada por la concentración dentro del canalículo biliar de los ácidos biliares y de otras moléculas osmóticamente activas, como el glutatión. Los movimientos del agua y electrolitos ocurren esencialmente por la vía paracelular, a través de las uniones serradas intercelulares.

Los ácidos biliares, fosfolípidos y el colesterol se asocian en la bilis bajo la forma de micelas mixtas. El mantenimiento de la polaridad del hepatocito (membrana canalicular y la membrana basolateral) es indispensable para la secresión biliar.

Transporte del Flujo Portal dentro del Hepatocito

Los ácidos biliares convergen en el polo sinusoidal del hepatocito por la sangre portal. Son transportados dentro del hepatocito congtra un gradiente de concentración.

Sobre la membrana basolateral del hepatocito se encuentra la Na-K+ ATPasa cuyo rol es el mantenimiento del gradiente transmembrana de sodio dentro de la célula. Esta bomba y los canales potásicos permiten mantener un potencial eléctrico transmembranoso de -35 mV. Esto procura la energía necesaria para la secresión de sodio y el transporte de ácidos biliares Na+ dependientes.

El transportador de ácidos biliares de la sangre hacia el hepatocito es el polipéptido co-transportador Na+-taurocolato (NTCP), transportador de ácidos biliares conjugados dependientes de sodio. Los ácidos biliares y otros sustratos lipofílicos pueden también ser transportados dentro del hepatocito por un sitema transportador independiente de sodio: polipéptido orgánico transportador de aniones (OATP) (Am J Physiol 1995; 269: G801-G812).

Transporte Intrahepatocitario

Una vez dentro del hepatocito, las diferentes sutancias osmóticas se unen al polo canalicular. Contrariamente a los progresos realizados en el conocimiento de los diferentes mecanismos de transporte canalicular y basolateral, el transporte intracelular es aún desconocido.

Pareciera que, contrariamente a lo que se sospechaba tiempo atrás, el transporte no ocurre por un mecanismo vesicular pero por proteínas de transporte intracelular. Se han identificado diferentes proteínas cuya función se encentra aún en estudio (Semin Liver Dis 2000; 20: 273-292).

Transporte Canalicular

En condiciones fisiológicas, la etapa limitante de la secresión biliar es el transporte canalicular de ácidos biliares. El transportador canalicular de los ácidos biliares ha sido identificado. Este transporte es estimulado por ATP. La proteína lleva diferentes nombres: bile salt export pump (BSEP), sister P-glycoprotein (SPGP), ATP binding cassette sub-family B11 (ABCB11).

A nivel de la membrana canalicular, otros transportadores implicados en la secresión biliar han sido identificados. Son también transportadores ATP-dependientes aparentemente de la familia de las ATPasas tipo P. Algunas de ellas, como la mdr1 que juega un rol importante en la eliminación canalicular de gran cantidad de moléculas lipofílicas. LA mdr3 juega un rol en la secresión biliar de fosfolípidos.

Formación de la Bilis Vesicular

La bilis canalicular no tiene la misma composición que la bilis vesicular. Particularmente, las células epiteliales ductulares ó los colangiocitos poseen transportadores (CFTR y AE2) que facilitan la secresión de Cloruro y bicarbonato. Las vías biliares secretan una solución rica en bicarbonato bajo el efecto de la secretina. La vesícula biliar reabsorbe el agua y electrolitos y concentra la bilis hepática a una concentración 10 veces la normal, aproximadamente.

Transportes activos de las diferentes moléculas dentro del canalículo biliar permiten la secresión biliar, pero es ineficaz sólo si la estructura del hepatocito está intacta. Particularmente, la polaridad celular (separación entre la membrana sinusoidal y la membrana canalicualr del hepatocito), la integridad del citoesqueleto indispensable para las contracciones de los canalículos biliares y la impermeabilidad de las uniones serradas intercelulares y la homeostasia del pool cálcico intrahepatocitario deben estar conservadas.

Complicaciones de la Colestasis

Complicaciones Clínicas

Las manifestaciones clínicas de la colestasis son la consecuencia de la acumulación de constituyentes normalmente eliminados en la bilis. Generalmente son visibles más tardíamente que las manifestaciones o evidencia biológica. La ictericia es la manifestación clínica más común. Resulta de la acumulación sanguínea de bilirrubina.

El prurito es frecuentemente observado, pero no ha sido claramente explicado. Puede ser secundario al aumento sanguíneo de las concentraciones de ácidos biliares o de otras sustancias pruritógenas y en particular las endorfinas (JAMA 1992; 268: 3359-3362).

En los casos de colestasis prolongadas, la acumulación de lípidos (colesterol superior a 11,6 mmol/L durante 3 meses) conlleva a la formación de xantomas, xantelasma. Las otras manifestaciones clínicas están asociadas a la disminución de la concentración intestinal de ácidos biliares por interrupción del cilo enterohepático, llevando a una malabsorción grasa y de vitaminas liposolubles (A,D,E,K).

La evolución de las enfermedades colestásicas crónicas (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante) pueden estar marcadas por la aparición de signos de insuficiencia hepatocelular y de hipertensión portal, llevando a la indicación de un transplante hepático.

Complicaciones Biológicas

La manifestación meas precoz es el aumento de las concentraciones sanguíneas de ácidos biliares:

Aumento de las concentraciones sanguíneas de bilirrubina y colesterol;

Aumento de la actividad de la fosfatasa alcalina, 5’nucleotidasa, GGT;

Prolongación del tiempo de protrombina inicialmente secundario a la disminución de la síntesis de factores de la coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX, X), luego a un déficit de factor V, que se traduce en insuficiencia hepatocelular.

Complicaciones Histológicas

Desde el punto de vista histológico, la colestasis designa un depósito microscópico visible de bilirrubina dentro del parénquima hepático. Esta bilirrubinoestasis puede ser intrahepatocitaria, intrakupfferiana, o canalicular. Inicia en la región centrolobular.

Las lesiones del hepatocito de la región periportal aparecen durante las colestasios prolongadas. Las rosetas hepatocitarias dan el diagnóstico de este tipo de lesión. Dentro del parénquima hepático, los hepatocitos se disponen alrededor de la luz de tamaño variable y contienen un material eosinofílico, o pigmento biliar, formando un aspecto de tubulo. En ocasiones existe una proliferación neoductular responsable, en parte, del aumento de la actividad de la GGT.

La evolución de las colestasis crónicas está marcado por el desarrollo de un afobrosis y luego cirrosis.

Mecanismos Moleculares de la Colestasis

Los mecanismos de la colestasis son numerosos. La clonación de diferentes transportadores ha permitido comprender mejor los mecanismos moleculares de muchas enfermedades hereditarias colestásicas y al mismo tiempo, progresar en la comprensión de los mecanismos de la colestasis.

Colestasis Intrahepáticas Familiares y Colestasis Recurrente Benigna

La colestasis intrahepáticas familiares progresivas son un grupo heterogéneo de enfermedades colestásicas que ocurren en los niños y conllevan en poco tiempo a una enfermedad hepática severa que quizá requiera de una trabsplantación hepática.

Tres entidades diferentes han sido identificadas (Tipos 1, 2 y 3). La colestasis recurrente benigna es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por episodios de ictericia colestásica con prurito espontáneo regresivo, sin llevar nunca a una enfermedad hepática crónica.

1. Colestasis debido a una modificación de la simetría de la membrana canalicular

En los pacientes portadores de una enfermedad de Byler, mutaciones del gen FIC1 han sido identificadas. La función de la proteína codificada por este gen, es aún hipotética. Puede tratarse de un transportador de aminofosfolípidos, teniendo un rol en el mantenimiento de la asimetría de la composición de la membrana canalicular.

La desaparición de esta asimetría podría comprometer el funcionamiento o la inserción de transportadores de esta membrana y por lo tanto conllevar a una colestasis. Podría también tratarse de un transportador.

En los pacientes con colestasis recurrente benigna, el gen mutado es también el FIC1 (Nat Genet 1998; 18: 219-224). Pero en estos casos la mutación lleva a una inactivación parcial de la proteína mientras que su función será severamente comprometida por la o las mutaciones observadas en enfermedad de Byler.

2. Colestasis debido a una disminución de la secresión canalicular de ácidos biliares

En la colestasis intrahepática familiar tipo 2, la proteína SPGP está ausente en la membrana canalicular. La secresión de ácidos biliares dentro de la bilis en estos pacientes es inferior a 1% de lo normal. Otras mutaciones del gen FIC2 (SPGP o BSEP) han sido identificadas. Los ácidos biliares que se acumulan en el hepatocito son los responsables de las lesiones celulares (Gastroenterology 1999; 117: 1370-1379).

3. Colestasis debido a una disminución de la secresión canalicular de fosfolípidos

La colestasis intrahepática familiar tipo 3 está ligada a una mutación del gen mdr3. La secresión biliar de los fosfolípidos está suprimido mientras que la secresión de ácidos biliares es normal.

Las micelas formadas dentro del canalículo biliar son micelas simples desprovistas de fosfolípidos y poseen un fuerte poder detergente contrario a las micels mixtas. Este poder detergente es ejercido sobre los colangiocitos y hepatocitos. Debido a las lesiones membranosas, existe una proliferación ductular, explicada en parte por el aumento sérico de la actividad de la GGT (Hepatology 1998; 28: 530-536).

La Displasia Arterio-Hepática ó Hipoplasia de las Vías Biliares Interlobulares Sindrómicas (Síndrome de Alagille)

El síndrome de Alagille es una enfermedad genética de transmisión autosómica dominante asociada a una colestasis neonatal crónica debido a una hipoplasia de vías biliares, unas facies característica, una hipoplasia o estenosis de la arteria pulmonar, defectos del arco vertebral posterior y un embriotoxón posterior.

La hipoplasia de las vías biliares así como las otras anomalías parecen secundarias a la mutación del gen Jagged1 que codifica para una proteína que juega un rol en la transmisión de la información intercelular, luego de fijarse sobre un receptor NOTCH de la membrana celular (Hum Mol Genet 1998; 9: 1363-1369).

Luego de la fijación del gen jagged1 sobre el receptor NOTCH, una parte del receptor es translocado dentro del núcleo donde se une a una ADN binding protein, permitiendo la transmisión directa de la señal de la superficiecelular al núcleo. NOTCH controla otros genes que intervienen en la proliferación celular, la diferenciación y la apoptosis.

Recientemente ha sido mostrado que este receptor NOTCH está ausente sobre las células biliares durante la proliferación neoductular secundaria a una colestasis. Este receptor puede entonces jugar un rol importante en la formación de las vías biliares normales (Hepatology 2001; 34: 1184-1192).

Colestasis Debido a la Secresión de Citoquinas

Un síndrome de colestasis clínica o biológica ocurre frecuentemente durante las infecciones (colestasis para-infecciosa), cáncer (colestasis paraneoplásica), enfermedades granulomatosas, y síndromes de activación macrofágica. Histológicamente la arquitectura hepática está conservada, pero existe una colestasis intrahepatocitaria y un infiltrado inflamatorio polimorfo que en ocasiones se organiza en granulomas.

Dentro de estas diferentes situaciones clínicas, existe una síntesis de citoquinas (interleuquina 1, factor de necrosis tumoral alfa) por las células de Kupffer en respuesta a la sepsis y a la liberación de endotoxinas.

Colestasis por Obstrucción

Luego de una ligadura del colédoco en la rata, la concentración de ácidos biliares séricos aumenta durante 3 días y luego disminuye progresivamente. Esto sugiere una adaptación de diferentes transportadores de ácidos biliares durante la colestasis. Ha sido demostrada una disminución de la transcripción del transportador sinusoidal hepatocitaria de los ácidos biliares y de su expresión en la membrana.

Sin embrago, la expresión del transportador canalicular de los ácidos biliares está en parte conservado. En algunas ocasiones, la expresión del transportador ileal de ácidos biliares está disminuída y la del transportador renal aumentada (Gastroenterology 2001; 121: 1473-1484). Estas diferentes adptaciones permiten disminuír la acumulación hepática y sérica de ácidos biliares y por lo tanto su toxicidad.

Mejora de Ciertas Colestasis por Acidos Biliares Hidrofílicos

La cumulación de ácidos biliares juega un rol primordial en las complicaciones de la colestasis. Puede parecer paradójico, pero el ácido ursodeoxicólico (ácido biliar hidrofílico) tiene un efecto benéfico en ciertos tipos de colestasis. En el hombre, ha sido mostrado un beneficio por el uso de UDCA en la cirrosis biliar primaria (N Engl J Med 1994; 330: 1342-1347). Además ha sido mostrado un efecto benéfico en la colestasis gravídica (J Hepatol 2001; 35: 134-146).

Los mecanismos de este efecto benéfico son múltiples: modificación cualitativa del pool de ácidos biliares del organismo, efecto citoprotector, modulación de la expresión de las moléculas HLA, etc ( J Hepatol 2001; 35: 134-146).

Cirugía Hepatobiliar y Transplante Hepático
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4 comentarios
  1. Lina salcedo permalink

    Me parece muy bueno deseo recibirlo para archivarlo
    Gracias
    Lina

  2. alberto martínez Bejarano permalink

    buen recordatorio, ya que tengo varios pacientes oncológiocsos con Cirrosis biliar primria, con tratamientoa a base del Acido Ursodexocolico, así como como Milk tistle empleado (ampliamente usado en Europa)

    • Mariana Calderón permalink

      Dr. Martinez.
      Lo busco, porque mi tio el Dr. Humberto Gonzalez Calderón, quiere saber donde encontrarlo para llevar a mi papa a una cita medica con usted por favor pongase en contacto conmigo, se lo agradecere mucho.

  3. Dra. Bautista permalink

    Por favor le agradecere, me haga llegar el articulo y otras actualizaciones. Gracias.

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