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Transplante de Hepatocitos: Actualidad y Futuro

octubre 18, 2007

El transplante de células hepáticas (LCT) intenta restablecer una disfunción hepatocitaria, ya sea congénita o adquirida. En algunos casos, puede ser considerada como una alternativa a la transplantación hepática, y en casos reportados ha mostrado ser factible y bien tolerada.

El procedimiento es menos radical, menos invasivo, y reversible. La técnica aún tiene sus altibajos, pero actualmente se está trabajando en su mejoramiento. Este abordaje incluye el uso de fuentes alternativas de células, esencialmente células progenitoras (Stem cells). Estas células tienen un mayor potencial de repoblación del hígado receptor, además que ayuda a resolver el problema de la falta de órganos.

Segundo, otros esfuerzos se están haciendo para mejorar la viabilidad y calidad de las células que han sido criopreservadas. Tercero, la prevención del rechazo o pérdida de los hepatocitos transplantados, que permita mejorar la durabilidad de los resultados es aún un reto.

Fisiología de la Transplantación de Células Hepáticas 

Este procedimiento supone la transferencia de hepatocitos aislados en una suspensión, a un órgano enfermo vía el sistema portal. La técnica requiere un acceso vascular intacto para poder accesar los sinusoides hepáticos a los cuales se va a infundir los hepatocitos para injertarlos en el parénquima hepático.

Los hepatocitos se obtienen de hígados de donadores cadavéricos usando una técnica llamada, “Técnica de perfusión de colagenasa en dos pasos”, modificada por Seglen (J Cell Biol 1969; 43: 506-520 y Methods Cell Biol 1976; 13: 29-83). La primera perfusión se lleva a cabo con un buffer que contiene una solución a base de etilen-glicol, que ayuda a disolver las uniones intercelulares entre los hepatocitos; mientras que el segundo buffer de perfusión contiene calcio y colagenasa.

Los hepatocitos recuperados son sometidos a diversas clases de tests para valorar su esterilidad, viabilidad y actividad metabólica. La células pueden ser infundidas inmediatamente, luego de el aislamiento, manteniéndolas en una slución de preservación de la Universidad de Wiscounsin. Además pueden ser criopreservadas para futuros transplantes.

Debido a que este procedimiento se encuentra aún en fase de desarrollo, no tiene acceso a un pool de órganos cadavéricos dentro de los sistemas de distribución de órganos. L aposibilidad de obtener células recién aisladas, no es posible para que se hagan pruebas de compatibilidad con los pacientes, especielmente aquellos con insuficiencia hepática fulminante. Debido a esto, el reto está en mantener aislados los hepatocitos, viables y funcionales hasta que exista un receptor adecuado.

Organos Donados 

Este es un verdadero problema para los programas de LCT. Los hepatocitos son generalmente obtenidos de segmentos hepáticos resecados obtenidos luego de procedimientos de reducción hepática realizado en los transplantes de hígado (size matching OLT) (Surgery 1990; 107: 605-612 y Transplantation 1995; 59: 1371-1376).

Estos segmentos hepáticos proveen suficientes hepatocitos para un transplante en serie en neonatos, infantes y niños. Un equipo en Bélgica recién pubicó una serie de 52 hígados o segmentos utilizados para aislamiento hepatocitario, con una variabilidad y eficiencia de 83 y 65% respectivamente.

Los hígados que han sufrido algún traumatismo, y que no son viables para realizar un transplante de órgano completo, son perfectos para este procedimiento. Por el contrario, hepatocitos aislados de órganos esteatósicos, no tienen una buena viabilidad ni para transplante hepático, ni para aislamiento hepatocitario. El donador vivo no puede ser considerado para LCT mientras se mantenga en esta etapa de desarrollo.

Transplante de Células Hepáticas para Enfermedades Metabólicas

Los errores congénitos del metabolismo son enfermedades raras que pueden afectar a 1 de cada 900 nacidos. Tales enfermedades pueden llevar a daños neurológicos a largo plazo y a daño de otros órganos. El manejo de estos pacientes requiere restricciones dietéticas severas, educación especial, lo que lleva a mala calidad de vida debido a la anorexia, y otros problemas sociales.

Por ello se propuso el LCT como alternativa al TH, especialmente si el hígado está intacto, pero hay daño extrahepático. Otrso pacientes se encuentran en un estado tan despreciable, que la cirugía no es una opción viable, y puede llevar a una crisis metabólica severa y/o fatal.

Hasta este momento, más de 20 pacientes han sido tratados con LCT. El número de hepatocitos aislados proveyó alcanzar 5-10% de la masa hepática  teórica. No han sido documentados efectos adversos. Para la mayoría de los pacientes tratados con LCT, la técnica fue propuesta como un puenta para el TH, mientras esperaban un órgano.

Criopreservación de Hepatocitos Humanos 

Es hasta el día de hoy la única opción para mantener a largo plazo los hepatocitos en almacenamiento, permitiendo el uso adecuado para la práctica clínica. Estos hepatocitos han demostrado comportarse similar a las células aisladas en fresco luego de una transplantación, y tienen la habilidad de repoblar el hígado dañado y corregir la función en varios modelos animales (Gastroenterology 2000; 118: 390-394; Surgery 2000; 127: 193-199; Cell Transplant 2001; 10: 67-80).

En los humanos, los hepatocitos criopreservados, han sido utilizados exitosamente en el hígado bioartificial, como un aparato de soporte externo de la función hepática, y en pacientes con deficiencia de ornitina transcarbamilasa, en espera de TH (Am J Transpl 2004; 4: 286-289 y Am J Transpl 2005; 5: 2058-2061). La viabilidad y calidad de estos hepatocitos permanece muy alterada luego de la criopreservación.

Recientemente ha sido demostrado que no sólo la ultraestructura mitocondrial es afectada por el hielo, sino que también la criopreservación induce una alteración del complejo 1 de la cadena de la respiración en la mitocondria (Liver Transpl 2007; 13: 599-606).

Rol de las Células Pluripotenciales 

Las alteraciones de los hepatocitos in vitro, la falta de órganos a nivel mundial, los riesgos de las células xenogénicas y los efectos de la inmunosupresión prolongado, llevó a los investigadores a evaluar el potencial de las células progenitoras para mejorar la regeneración hepática.

La capacidad de regenerarse, diferenciarse y fácil acceso a ellas, ha permitido que su rol haya sido estudiado en terapias dirigidas al hígado.

Células Progenitoras Intrahepáticas 

El hígado, al igual que otros órganos tiene sus propias células progenitoras. Las células ovaladas, localizadas en los canales de Hering, participan en la regeneración hepática cuando la proliferación de las células parenquimatosas es defectuoso (Hepatology 1999; 30: 1425-1433). Otras células no parenquimatosas han sido descritas recientemente, lo que sugiere que existen en el hígado varios nichos de células progenitoras (World J Gastroenterol 2007; 13: 1554-1560).  Herrera y Najimi, han logrado diferenciar hepatocitos a partir de células mesenquimales hepáticas tantoin vitro como in vivo (Stem Cells 2006; 24: 2840-2850).

Células Progenitoras de la Médula Ósea 

Este es el compartimento más grande del cuerpo de células progenitoras exrahepáticas. Estas células son capaces de diferenciarse en hepatocitos maduros (Science 1999; 284:1168-1170). Estas células han logrado persistir hasta un año luego de ser transplantadas (N Engl J Med 2002; 346: 738-746). La información para el transplante de hepatocitos utilizando estas células aún no es concluyente, al igual que los métodos para la transdiferenciación.

A pesar de la abundante información que existe en la actualidad, no es claro el éxito de estas células para la regeneración hepática, y pareciera depender del modelo animal que sea utilizado.

Células Hepáticas Fetales 

Los hepatocitos fetales son una fuente alternativa, pero existen interrogantes éticas que podrían prevenir el uso de este material para propósitos terapéuticos. Estas células muestran una capacidad proliferativa muy alta y son menos inmunogénicas y más resistentes a la criopreservación, lesión isquémica, lo cual podría darle el éxito necesario durante el transplante celular (Cell Transplant 1998; 7: 257-266).

Células Progenitoras Embrionarias 

Estas células han sido reportadas con la capacidad de diferenciación en hepatocitos (Transplantation 2007; 83: 129-137; Hepatology 2006; 44: 1278-1486). Los recientes avances en el campo de la diferenciación hepática puede traer nueva información, pero antes de que pueda ser aplicada, se requieren más estudios en cuanto a la capacidad de estas células de formar teratomas e inducir la respuesta inmune.

Otras Fuentes 

Por ejemplo,  las células progenitoras del cordón umbilical, células epiteliales del líquido amniótico, y células placentarias (Stem Cells 2003; 21: 217-227; Stem Cells 2005; 23: 1549-1559; Stem Cells; 2006; 24: 1759-1768).

Evaluación de los Hepatocitos Maduros Transplantados 

El éxito de LCT depende de la sobrevida de los hepatocitos transplantados, su adquisición dentro del parénquima hepático y la proliferación in-vivo para la repoblación del órgano.

En los humanos, la evaluación puede ser evaluada solamente a través de biopsias luego del LCT, lo que provee cantidades limitadas de tejido para su estudio. La demostración del implante está basado en la recuperación de la expresión genética específica o de la actividad enzimática deficiente (Gastroenterology 2006; 130: 1317-1323).

Rechazo Hepatocitario

Un implante limitado y la durabilidad de los hepatocitos transplantados permanecen como las principales limitaciones para este procedimiento. El 70 al 80% de estos hepatocitos son eliminados tempranamente por fagocitos y macrofagos en los espacios vasculares hepáticos.

Para prevenir esta pérdida temprana se requiere no solo de un mejoramiento en la calidad de los hepatocitos transplantados, pero también de la comprensión del rol de estas células y otras células residentes dentro del parénquima hepático en la inducción de eventos inmunológicos. El efecto de las drogas inmunosupresoras es otro problema que requiere de mayor investigación.

From → Hígado, Transplante

One Comment
  1. Tengo problemas de higado graso me serviria prepararme para un futuro, porque tengo antecedentes familiares de problemas en el higado.

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